洁净区环境监测及趋势分析

在GMP条款第四十八条中提到“应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照无菌药品附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施”。

空气净化系统的设计

2010版GMP核心思想即为最大限度降低生产过程中的污染和交叉污染。那么要避免污染和交叉污染，良好的空气净化系统是必不可少的一个措施。要有良好的空气净化系统，提供合适、合规的生产环境，那么空气净化系统不许有良好的设计就要求。洁净级别是否合理，是最终灭菌产品还是非最终灭菌产品，不同品种是否共用生产线，头孢、青霉素、抗肿瘤的产品的生产，以及OEB等级的要求等等，一旦设计错误就很难避免交叉污染。同时包括除尘系统设计不合理也可能造成交叉污染，避免空气倒灌，系统维护，周期性的环境监测。

污染和交叉污染的控制措施

对于污染和交叉污染的控制措施主要包括：定期对高效过滤器进行完整性测试，定期对环境进行监控(包括尘埃粒子和微生物)，定期对环境监控的数据进行趋势分析，设定合理的警戒限和行动限，对于关键操作间安装压差表，产尘房间不安装回风风口，使用自动式回风阀，定期/生产开始前、中、后检查压差读数，对缓冲间设定合理的压差梯度，传递窗的管理（如两侧窗设定打开的间隔时间，建议采用带有送风的)，新风口/排风口加装止回阀，送风机采用变频风机，定期对送风量、风速进行测试，采用定风量送风阀，高效过滤器的定期更换，对于产尘量大的房间加装局部排风，在产热或产湿的设备附近加装局部排风，加热、加湿、冷却等机组能力的设计，房间内采用毛发式温湿度记录仪进行时时监控冷水机、蒸汽能源设施的性能及稳定性，GMP区域内新风过少，考虑合适的新风量（保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40立方米)，回风管道考虑加装新风。

关于定期具体是多长时间间隔，没有法规说明具体是1个月、3个月还是半年测一次，因为每个企业的生产环境级别不一样，生产的产品不一样，生产的时间不一样，更多的还是应该基于企业自身的风险等级来确定时间间隔。关于对环境监控的数据进行趋势分析，统计学的应用，能够使企业更好、更及时、更早的发现异常情况。趋势分析是分析是哪种趋势性的偏差，而不是即时性的偏差。在没有发生偏差的情况下及时去处理，纠正不良趋势。只要出现偏差就可能会影响到产品，有可能造成产品的报废、销毁等等情况。

生产环境质量监测

监测区域:A、B、C、D级。监测项目包括温湿度、压差、风量、换气次数、风速、悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物、气流流行等。监测标准:法规标准、警戒限、行动限（纠偏限)，而且警戒限＜行动限＜法规标准。监测周期和频率的制定，可通过风险评估来确定，在前期没有数据的时候可采取先紧后松的方式，前期可部分轮换，部分批批检，在积累了一定数据之后，结合历史数据，偏差，维保等情况进行频率的调整。

环境为什么要定警戒限和行动限，因为环境的质量是不均匀的，而且微生物的增长是有一个趋势过程的。超过警戒限通常是不需要进行偏差调查，但是需要增加关注度，如增加取样点，取样频次等。超过行动限是要做偏差调查的，又或者比如说连续3次超过警戒限是需要做偏差调查的，这些都应在企业的SOP中详细描述。

趋势分析的目的

建立警戒限和行动限，确定纠正措施；发现异常趋势，提前采取行动，避免超标和对产品质量产生实际的影响；定期审核并在必要时调整警戒限和行动限；定期的管理更新，年度报告，以评估系统的整体状态；确定系统的过程能力；根据数据变化规律,确认干预操作对环境的影响。

建立行动限和警戒限的考虑及方法

为不同的洁净室和取样间建立限度。警戒限主要基于历史数据,趋势分析。确定行动限要基于历史数据同时考虑规范/指南的要求。随着技术方法的提升改进,环境设施等调整，应根据数据结果定期审核及调整。

截止值法：第一种计算方法，将待分析的所有测试数据按照大小顺序排列在一个序列中，计算每个数值百分位，将低于1%和5%位置的最大值分别设定为行动限和警戒限（即有1%数值超过行动限，5%超过警戒限)。第二种计算方法将待分析的所有测试数据按照大小顺序排列在一个序列中，选取最后100个监测结果，取第95和第99个百分位的数值分别作为警戒限和行动限。

正态分布法，只适用于测试结果为较高数值的情况(较低的数值符合泊松分布)。列出所有待分析的数据，计算所有测试结果的平均值和标准偏差，将警戒限/行动限分别设置为平均值+2倍/3倍标准差。

非参数容许限法，更适用于非正态分布的环境监测数据，即对零值高度的偏态。报警限的容许极限设为y = 0.95，P=0.95。行动限的容许极限设为y = 0.95，P=0.99。代表有相信至少95%的100(P)或99%低于相应数据的规定限制所描述的值。

部分问题讨论

空调系统连续运行的要求。对于无菌制剂要求洁净区空调连续运行，现在对于非无菌产品也建议空调连续运行停机时间，停机周期做必要的验证。过去甚至是现在，仍然很多企业特别是非无菌产品生产企业以及口服固体制剂等都是下午下班后即将空调关闭，第二天上班后提前半小时开启。现在不建议这么去操作，空调关闭后压差、温湿度、环境级别都已经超标了，维持不了原有的级别及状态，可能造成以下几点影响，1虽然每天都有清场，如果仅进行了小清场，只是将物料倒出来，那么设备就暴露在空气当中，那么空气质量会影响设备，会影响微生物，影响其他产品；2房间里放了物料，如果温湿度一旦超标，即会对物料产生影响。空调系统停机一般是半小时以后，空气质量往往就超标了，不同的系统不一样，密闭效果不一样，所以要测停机时间，测的时候选一些最差条件去测试（比如换气次数较低的房间）。

验证和监测是不能够互相替代。验证是先要有良好的设计，良好的硬件保证，然后再进行验证来确认系统可行。但是验证了不能保证系统一段时间都处于良好的运行状态，验证了只是证明了系统能够良好的运行，能够达到预期的目的。系统运行了一段时间后有可能就会出现漂移，部分指标即会偏离原有设计要求，所以需要进行日常的监测，来确保系统能够持续的处于良好运行的状态。